吡罗替尼Ib期临床研究结果于2017年发表于JCO。吡罗替尼联合治疗I期临床研究结果于2019年发表于临床癌症研究杂志， II期研究于2019年重新发表在JCO杂志上。 基于吡罗替尼联合治疗的更好疗效，徐冰河教授团队随后开展了III期PHOEBE研究。在2020年ASCO会议上，徐冰河教授以口头报告的形式公布了PHOEBE III期研究的结果。最近，PHOEBE 研究的中期分析全文发表在《柳叶刀肿瘤学》上。

研究背景

吡罗替尼是一种耐受性良好的第二代不可逆泛 HER TKI，可靶向 HER1、HER2 和 HER4。 I期研究初步证实了吡罗替尼和卡培他滨在多线治疗进展后对HER2+乳腺癌患者的抗肿瘤活性。

在一项开放标签、多中心随机 II 期临床研究中，与拉帕替尼 + 卡培他滨相比，吡罗替尼 + 卡培他滨显着提高了客观缓解率 (ORR)（78.5% 对 57.1%）和无进展生存期（PFS） ) (HR=0.36) 晚期 HER2+ 患者接受晚期 Touzumab 治疗。

吡罗替尼耐受性良好。与其他 HER2 靶向药物类似，当吡罗替尼单独使用或与卡培他滨联合使用时，腹泻是最常见的不良事件。大多数腹泻事件为 1 级或 2 级，3 级事件的发生率为 10.7% 至 15.4%。没有关于 4 级或 5 级腹泻的报告。 3级腹泻主要发生在第一个治疗周期，此后发病率逐渐下降。

基于此，2018 年 8 月，国家药品监督管理局 (NMPA) 药物审评中心 (CDE) 批准了吡罗替尼用于治疗 HER2+ 晚期乳腺癌的上市。

研究方法

PHOEBE 是一项在中国 29 个中心进行的开放标签、III 期随机对照研究。经病理学证实的 HER2+ 晚期乳腺癌，年龄 18 至 70 岁，ECOG PS 评分为 0 或 1。入组患者接受吡罗替尼（400 mg，每天一次）或拉帕替尼（1250 mg，每天一次）+卡培他滨（1000 mg/m2，每日）在 21 天周期的第 1 至 14 天。两次）。中期分析的显着性阈值要求 P≤0.0066 证明吡罗替尼优于拉帕替尼。主要终点是盲人独立中心 (BICR) 评估的 PFS。

图 1 测试流程图

表 1 患者基线特征

主要结果

2017年7月31日至2018年10月30日，共267名患者入组并随机分配接受吡罗替尼+卡培他滨（n=133）或拉帕替尼+卡培他滨（N=134）治疗（图1，表1） ）。中期分析时间为2019年3月31日。 吡罗替尼组和拉帕替尼组的中位随访时间分别为10.5个月和9.7个月，BICR评估的两组中位PFS分别为12.5个月和6.8个月, 分别 (HR=0.39, 单侧 P

亚组分析显示 PFS 获益与一般人群一致（图 2B）。

图 2 PFS 结果

吡罗替尼组和拉帕替尼组的 ORR 分别为 67% 和 52%（表 2）。在中期分析中，两组70%和49%的患者仍处于缓解期。两组的中位缓解持续时间 (DOR) 预计分别为 11.1 个月和 7.0 个月。

表 2 疗效分析

讨论与结论

PHOEBE 研究和 III 期 EMILIA 研究（T-DM1 与拉帕替尼 + 卡培他滨）均纳入了在紫杉烷类药物和曲妥珠单抗治疗后出现进展的 HER2+ 晚期乳腺癌患者。在 EMILIA 研究中，T-DM1 还改善了患者的 PFS。 T-DM1 组和拉帕替尼组的中位 PFS 分别为 9.6 个月和 6.4 个月（HR=0.65），ORR 分别为 44% 和 31%。 . T-DM1 已成为 HER2+ 晚期乳腺癌的二线标准治疗。 PHOEBE 研究表明，吡罗替尼 + 卡培他滨的疗效与 T-DM1 对通过曲妥珠单抗进展的患者的疗效相当。研究结果表明，当其他药物遥不可及时，吡罗替尼 + 卡培他滨是一种替代治疗选择。对于曲妥珠单抗和化疗进展后的 HER2+ 晚期乳腺癌患者，应考虑将吡罗替尼 + 卡培他滨作为治疗选择。

参考文献：

徐B、严敏、马飞、胡X、冯杰、欧阳Q、童子、李华、张Q、孙婷、王X、尹雅、程Y、李伟、顾Y、陈Q , 刘J, 程J, 耿C, 秦S, 王S, 路J, 沉克, 刘Q, 王X, 王H, 罗腾, 杨J, 吴焱, 于子, 朱X, 陈C, 邹J;菲比调查员。吡罗替尼加卡培他滨对比拉帕替尼加卡培他滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌 (PHOEBE)：一项多中心、开放标签、随机、对照、3 期试验。柳叶刀肿瘤。 2021年2月11日：S1470-2045(20)-6。 doi：10.1016/S1470-2045(20)-6。印刷前的电子版。 PMID：.